东南大学医学院樊红教授课题组在肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)索拉非尼耐药及临床治疗策略研究上获得新进展。相关研究成果以“HBx上调TRERNA1吸附miR-22-3p靶向调控NRAS介导肝癌索拉非尼耐药和细胞增殖 (TRERNA1 upregulation mediated by HBx promotes sorafenib resistance and cell proliferation in HCC via targeting NRAS by sponging miR-22-3p sorafenib resistance and cell proliferation in HCC via targeting NRAS by sponging miR-22-3p)”为题，于2021年04月09日发表于《分子治疗》(Molecular Therapy)杂志上。论文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525-0016(21)00198-2。

HCC是全球最常见的恶性肿瘤之一，由于高复发率和预后较差等特点严重危害人类健康。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国HCC主要诱因之一。由于多数HCC患者在临床上出现症状时往往已进入中晚期，且肿瘤进展迅速、容易复发，使HCC患者预后较差。索拉非尼是中晚期HCC的临床一线用药，但由于其敏感性和耐药性问题，造成治疗效果不理想。而HBV相关的HCC患者常出现索拉非尼治疗敏感性差的现象。因此，HBV相关HCC治疗中影响索拉菲尼疗效的因素及其机制亟待阐明。

樊红教授课题组应用RNA-seq筛选HBV关键基因HBx诱导肝细胞上调lncRNA，发现HBx过度上调了肝细胞中lncRNA TRERNA1 的表达，且TRERNA1 的表达水平与HBx的诱导剂量相关。HCC病例中发现高表达TRERNA1的HCC患者预后更差。进一步研究表明，TRERNA1通过结合NRAS激活NRAS/Raf/MEK/ERK信号通路，降低了索拉菲尼对HCC治疗的敏感性，而miRNA-22-3p以海绵吸附方式调控了TRERNA1对NRAS/Raf/MEK/ERK信号通路的激活，同时，TRERNA1调控了细胞周期调节因子CDK2、CDK4和CyclinD1等蛋白表达而促进了HCC细胞的增殖活力， 阻碍了索拉菲尼对HCC 的治疗效果。

该研究从lncRNA和miRNA角度，揭示了HBV相关HCC中索拉菲尼治疗敏感性可能靶点及其调控机制，提示HBx诱导TRERNA1/miR-22-3p/NRAS轴在HCC进展过程中发挥重要作用。该研究为HCC索拉非尼耐药患者的治疗提供了新思路。此项工作由东南大学医学院樊红教授指导，博士研究生宋伟为第一作者。相关工作得到国家自然科学基金、江苏省研究生科研创新计划基金等项目的资助。 (文/郑楚骞)