东南大学医学院杜振方团队在《Drug Resistance Updates》发表综述论文

       近日，东南大学医学院杜振方团队在医学领域权威期刊《Drug Resistance Updates》（IF=15.8）在线发表题为“Molecular mechanisms of acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”的综述论文，系统总结和讨论了非小细胞肺癌靶向药一线和二线用药的耐药机制以及应对策略。

      针对EGFR突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极大地提高了携带该类突变患者的临床疗效，但耐药性最终不可避免地发生，限制了靶向药的疗效。高通量测序等技术鉴定出许多新的耐药机制，本论文系统总结了近年来患者和体外模型中的研究成果，将这些耐药机制分类为EGFR依赖型（EGFR dependent）、EGFR独立型（EGFR independent）和EGFR冷漠型（EGFR indifferent）。

       EGFR依赖型是EGFR-TKI抑制EGFR后，EGFR通路下游信号分子再次激活，导致肺癌细胞对EGFR-TKI耐药，该机制包括EGFR本身变化比如扩增和突变、EGFR上游效应分子变化包括配体和调节因子的异常表达、平行效应分子的变化比如其它受体酪氨酸激酶的激活、以及EGFR通路下游比如PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK等效应分子的激活。EGFR独立型是EGFR-TKI抑制EGFR后，其它通路绕过EGFR信号通路而激活下游的转录因子，该机制包括TGFβ、Notch和Wnt/β-catenin等信号的激活，以及细胞循环和凋亡、DNA损伤修复、代谢和肿瘤微环境异常等。EGFR冷漠型是产生一种与原来EGFR信号通路完全无关的细胞状态，比如EGFR突变驱动的非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌。基于对这些耐药机制的理解，将会对肺癌耐药患者提出相应的治疗策略，包括单靶点用药和多靶点联合用药，有些已经在临床试验中进行评估。

      东南大学医学院遗传与发育生物学系杜振方副研究员为该论文的第一作者和通讯作者，南京中医药大学药学院博士研究生阚宏飞、东南大学生命科学与技术学院硕士研究生孙婧涵、医学院硕士研究生刘悦、医学院临床八年制医学生谷佳惠、曙格拉、邹宇荻、蒋璐帆和王钦卓参与该论文的数据收集分析和撰写，永州市中心医院肿瘤科罗鹏飞教授和南京中医药大学王博教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到东南大学新进教师启动经费（2242022R10072和1124007131）、国家自然科学基金（82373717）、江苏省特聘教授项目基金（01303802400）和南京中医药大学研究经费（013038024001P）等资助。